能把自己的姓氏写进一个全球公认的化学反应中，这样的中国科学家屈指可数，马大为早在35岁就实现了。而一篇基础研究论文在合成各类分子中大显身手，被广泛应用后又牵出2000篇文献的，在国内更是绝无仅有。 以“乌尔曼-马反应”享誉全球化学界，这位斩获国内外无数化学大奖的上海科学家始终怀有一个朴素的愿望：“效率再提高一点点，成本再下降一点点”。 回国30多年，扎根中国科学院上海有机化学研究所，马大为不停跳出科研“舒适区”，在创新的道路上勇敢开拓——他实现了超过70个复杂活性天然产物的高效全合成，创造了35个“最快”、15个“最短”合成路径的世界纪录，助力中国成为全球最难合成的抗肿瘤药“曲贝替定”的最大原料药生产国。 今天（8月26日）获颁2024年度上海市科技功臣奖，身为中国科学院院士，马大为仍感觉诚惶诚恐，“我只是一名普通科研工作者，只是喜欢发现问题、解决问题”，尽管有些问题或许一辈子也无法解决，“但我也要继续怀有探寻重大问题的勇气”。 让他的师长、中国科学院院士林国强感到佩服的是，1994年，上海有机所正处于青黄不接的最困难阶段，马大为放弃了当时在美国3万美元的年薪，回到月工资仅几百元的有机所，带领团队开展交叉学科研究，一做就是30多年。 他的同事、上海有机所所长胡金波敬佩他的永不止步。马大为突破“乌尔曼反应”的局限后，仍感觉效率不够高，又毕十年之功发展出了第二代配体，如今还在寻找第三代——“一般人完成第一步就足以功成名就，而马大为永远在探索前行。” 他的学生、上海有机所研究员丁克叹服于他的极致专注。办公室对他有特别的吸引力，只要不出差，就会在办公室工作12小时以上。出差回上海再晚，他也要先去办公室转一转。为方便上班，他甚至放弃浦东的别墅，在研究所附近租了间小房子。 在马大为看来，一切的核心都为了“解决问题”——响应国家需求、突破产业瓶颈。“有机所的前辈，为解决国家迫在眉睫的需求，一生数次转变科研方向。这对我影响非常深。” 1990年，在导师陆熙炎院士的鼓励下踏上留学之路前，马大为写诗明志：“今负重任美国去，异域再战壮国风”。回国后，他和母亲住在一间破旧的小房子里，把全部精力都放在了科研上。 1998年的一天，马大为在为一个多肽药物寻找催化剂时，无意中发现用铜可以实现。当时，他们还不知道这就是乌尔曼反应，查了文献才恍然大悟，由此又可倒推出乌尔曼反应的铜催化剂可以用氨基酸做配体来“助推增效”——一个有机化学界百余年未能突破的难题竟这样得到解决。如今，“乌尔曼-马反应”已成为全球制药公司每天都在用的反应。 “当需求出现、问题凸显，我们就应该去想办法解决问题，甚至专门开一个课题。”马大为深知科研艰辛，要在99%的失败尝试中坚持下来，屡败屡战，千锤百炼，最终迎来曙光的刹那。 发现氨基酸配体后，马大为觉得这个反应还能更加“完美”。于是，他指导一届又一届学生去发展第二代配体。直到2015年的夏天，一位学生偶然发现被草酰二胺分子污染的试剂瓶中的乌尔曼反应特别成功。马大为敏锐抓住这一线索，立即召集团队：“这个暑假，我们集中全力攻关。” 这就是“乌尔曼-马反应”第二代配体的雏形。论文发表后，美国斯克里普斯研究所教授余金权将其称为“改写教科书的反应”，如今新一代配体催化剂已在工业上实现上吨级的应用。 在有机化学领域，体现化学合成水平有两大标志：一是方法学的突破，二是分子全合成。如果说，方法学研究如同“练枪法”，那么全合成就好比打一场战役，是综合能力与水平的高度体现。 对有机化学家而言，复杂的天然产物分子合成，则是一场场高难度战役。马大为在这个战场上，可谓战绩辉煌，甚至有一种追求艺术的美感。胡金波说，马大为在这个领域的成就，甚至超过了“乌尔曼-马反应”。 有机化学合成追求四个“最”，即速度最快、步骤最短、产率最高、成本最低。每个“最”的背后，都是对绿色环保、降本增效的极致追求。“未来，全球50%化学品可能都会在中国生产。”马大为强调，这要求我们以更深入的基础研究，推动化学品制造更绿色、更经济。” 曲贝替定是世界上第一个现代海洋药物，也是全球公认最难合成的两个抗肿瘤药之一。生产曲贝替定的原料药，如果从天然产物中获取，每克市场价格超过1万美元；如果从方便易得的原料合成，既有4条路线的总步骤都在40步以上，而且收率低，不适合大规模生产。 2019年，马大为将曲贝替定合成路线缩短了1/3，总步骤只有26步，直接创造了最高产率、最短步骤、最低成本的世界纪录。这项研究成果在中科创越药业实现生产应用，惠及全球数以万计的患者，并使中国成为该原料药全球最大供应商。 “我们每简化一步合成步骤，就能降低制药成本，患者就能买到更便宜的药。”马大为说，他希望自己的研究成果能真正为民所用，对社会有益。 现在，他的“乌尔曼-马反应”第二代配体已被荷兰帝斯曼制药公司用于生产抗高血压药物“培哚普利”，被英国夏尔制药公司用来生产治疗干眼病药物利“福舒特”。他合作发现的两个RIP1抑制剂已授权给国内外药企进行后续开发，有望为渐冻症、阿尔兹海默病、风湿性关节炎等疾病带来新药。 早在2016年，马大为关注到神经退行性疾病的新药研发，促成与其合作长达20年的哈佛医学院细胞生物学系终身教授、美国科学院院士袁钧瑛教授全职回国，并共同创建中国科学院生物与化学交叉研究中心。该中心已作为首家单位，入选上海市“基础研究先行区团队计划”。 “有机所老一辈科学家有‘三敢三严’的传统，即敢想、敢说、敢做，严肃、严密、严格。”马大为说，这为自己的科研之路打下了扎实基础，因此在有所成就之后，想到的第一件事就是托举青年人才。 2010年，在林国强院士的提议和筹划下，有机所通过公司捐赠，设立SIOC优秀博士生发展奖学金，以每年20万元的额度资助优秀毕业生到国外名校深造，拓宽科研视野。 “当时，国内家庭收入不高，但国外一流实验室不会负担博士后生活费，每年约20万元的生活费成了优秀博士生完成最后一步学术训练的障碍。” 彼时，马大为身为分管研究生工作的副所长，深深理解林国强设立奖学金的重要意义，并将其作为有机所一项重要的公派留学制度推动下去。 有机所青年研究员左智伟就曾受到这一奖学金的资助，前往美国普林斯顿大学进行博士后研究。“最让我感动的是，这笔资助没有任何附加条件，既不用还钱，也可以去全球任何地方就业。”他说，正是这份无条件的支持，让他在学成后的第一个念头就是报效祖国。如今，当年受资助的优秀青年学者已遍布世界各大有机化学领域的科研机构。 2018年，马大为获得未来科学大奖，奖金300万元。他将这笔奖金全部捐赠给自己的高中母校河南社旗第一高中，设立“未来奖学金”，奖励品学兼优的学生。“我记得，年轻时的自己，受到一些鼓励，就会充满勇气往前冲。希望这些孩子不断找到学习的兴趣，发现问题，挑战自己。”
