该研究首次证实通过替换中枢神经系统中的致病性小胶质细胞，成功阻断致命成人起病轴突膨胀伴色素胶质细胞脑白质病（ALSP）的病程进展，并首次在人类 ALSP患者中系统性验证了小胶质细胞替换策略的临床可行性与长期疗效。 小胶质细胞（Microglia）是中枢神经系统（CNS）中重要的免疫细胞。小胶质细胞功能障碍会导致多种中枢神经系统疾病。CSF1R主要在小胶质细胞中表达，对小胶质细胞的存活和功能至关重要。CSF1R 的双等位基因突变会导致先天性小胶质细胞缺失，并在人类和小鼠中均造成围产期死亡，而单等位基因突变则会导致 CSF1R 相关的小胶质细胞病（CAMP），这是成人起病轴突膨胀伴色素胶质细胞脑白质病（ALSP）的主要形式。 ALSP 是一种由 CSF1R 基因突变引发的遗传性神经退行性疾病，患者成年后发病，平均生存期仅 3-6.8 年左右。突变导致小胶质细胞功能异常，数量锐减且从“大脑保卫者”变为“破坏者”，引发脑白质脱髓鞘、轴突肿胀、认知与运动功能退化，最终导致神经功能丧失。 在我国，ALSP 患者在发病后的平均生存期仅为3年，全球目前尚无明确有效的根治或缓解方法，患者往往在病情进展中丧失自理能力，生存质量极差。 该研究不仅在动物模型中实现超 90% 的小胶质细胞高效替换，更在 8 例 ALSP 患者中完成两年随访，证明传统骨髓细胞移植（tBMT）可通过机制创新实现小胶质细胞替换，阻止患者病情恶化。标志着我国在小胶质细胞替换领域的国际领先地位。 Mr BMT（骨髓供体替换），清除病变细胞后植入健康骨髓细胞，细胞穿越血脑屏障分化为小胶质细胞，小鼠模型中替换效率超 92%；Mr PB（外周血供体替换），利用更易获取的外周血细胞，替换效率达 80%；Mr MT（局部定点移植），精准替换特定脑区细胞，减少对其他区域干扰。 该策略也被简称为MISTER（通过替换进行的小胶质细胞干预治疗和增强策略），该策略此后为该领域的后续研究提供了信息和启发。研究团队推断，该策略对于 ALSP 具有治疗潜力。 研究首次完成了模拟人类 ALSP 病理的关键动物模型构建。传统 ALSP 动物模型（如 CSF1RWT / KO 或 CSF1R-ΔFIRE 小鼠）无法真实再现患者“小胶质细胞数量减少但未消失”的病理特征，在一定程度上制约了研究进展。团队基于全球患者突变谱，建立携带 CSF1R 基因热点突变（分别对应于小鼠的 I792T 和 E631K 突变）的小鼠模型，首次全面复现 ALSP 的病理学和行为学特征，为机制研究和疗效验证提供可靠工具。 为了验证临床相关性，研究团队在 8 名 ALSP 患者中进行了基于 tBMT 的小胶质细胞替换治疗。通过使用非侵入性的正电子发射断层扫描（PET）成像技术，研究团队发现，脑部葡萄糖代谢增加。 值得注意的是，在长达 24 个月的随访期间，磁共振成像（MRI）和临床评估显示，患者的疾病进展停止，运动功能得以保留，认知能力保持稳定。 该研究还为之前的一个临床病例提供了机制解释，该病例中一名最初被误诊为成人发病型异染性脑白质营养不良的 ALSP 患者在接受 tBMT 治疗后，实现了长期病情稳定。这也是首次在人类患者中系统性验证小胶质细胞替换策略的临床可行性与长期疗效。
