同一天，云顶新耀因上周研发日公布的一系列积极进展，其中也包括体内CAR-T，股价逆势大涨8.74%；7月2日，其股价再次上涨，逼进近四年高点。 所谓体内CAR-T，指的是通过基因递送技术直接在患者体内"改造"T细胞，无需体外分离、扩增和回输，将治疗流程从数周压缩至数天，成本也有望大幅下降。 3个月前，阿斯利康以10亿美元收购与Capstan研发进度相似的EsoBiotec时，市场还在感叹体内CAR-T赛道的溢价能力。如今，艾伯维的收购价直接翻倍，刷新赛道并购成交额的同时，也给后来者留下了更大的想象空间。 毕竟，各大药企对体内CAR-T这一技术方向颇为兴奋。因为其潜力不止血液瘤，还向实体瘤、自免疾病延伸，如果最终被证明安全、有效，这也不仅仅是技术迭代，更有可能带来治疗范式的转变。 而在这场前沿技术竞赛中，云顶新耀凭借前瞻布局，成功跻身全球体内CAR-T研发第一梯队，其技术已经完成人源化小鼠及灵长类动物验证，预计将在下半年启动临床试验，进度与Capstan几乎同步。 众所周知，CAR-T疗法虽然在肿瘤治疗效果上取得了颠覆性突破，但其整体生产过程复杂、周期漫长且成本昂贵，一定程度限制了其商业化进程和患者的可及性。 对比之下，体内CAR-T疗法省去了体外基因改造和扩增步骤，通过病毒载体、纳米载体等递送系统，把CAR基因直接递送到患者体内的T细胞中，实现在体内进行基因改造。 类似现货型的体内CAR-T疗法，大大简化了生产及治疗流程，因此其有望显著降低治疗成本；"现货"也有望满足更多急重症患者的临床需求，避免因病情恶化而错过治疗窗口。 疗效与安全性突破同样颠覆行业认知。因为体内CAR-T疗法是在患者体内直接进行基因改造，能更好地模拟体内的生理环境，让改造后的T细胞能更好地适应并攻击肿瘤细胞。 这不仅能避免体外生产过程中可能出现的细胞污染和变异风险，患者也不需要接受化疗方案清除淋巴细胞，保持完整的免疫系统，避免化疗相关的副作用，如更大的感染风险。 同时，现有临床前数据显示，体内CAR-T疗法不仅能够快速深度清除外周血及淋巴组织中的B细胞，并且，治疗后B细胞恢复以正常初始细胞为主，这能为免疫系统重置奠定基础。 除了癌症，体内CAR-T疗法也正在探索自免疾病的治疗。去年2月，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的GeorgSchett教授团队在NEJM杂志上报道了15例自免患者（8例系统红斑狼疮、4例系统性硬化症和3例特发性炎性肌病）在接受CAR-T疗法后重获新生。 自免疾病的治疗核心在于清除致病性B细胞并重建免疫耐受，理论上，体内CAR-T疗法能够通过瞬时或可控的CAR表达，为自免疾病提供高效且安全的解决方案。 被阿斯利康、艾伯维收购的EsoBiotec、Capstan属于全球研发第一梯队，首发管线均已进入1期临床，这意味着体内CAR-T疗法得到了初步验证与监管认可。 要知道，体内CAR-T技术壁垒极高，核心之一在于如何将CAR构建体精准、高效且安全地递送至目标T细胞。EsoBiotec、Capstan分别是两种体内CAR-T递送技术路线的代表：病毒载体和纳米载体。 前者是利用经过改造的、能够特异性感染T细胞的慢病毒载体递送CAR基因；后者则是利用脂质纳米颗粒（tLNP）包裹mRNA或其他基因编辑工具，并通过特定配体靶向递送至T细胞。 研究显示，因mRNA不整合入基因组，仅在T细胞胞质内短暂指导CAR蛋白合成（数天至数周），所以其核心优势在于安全性高、可控性好，能规避基因组整合及永久性基因改变风险，同时停药后CAR活性可在数天内快速消失。基于此，Capstan的目标是成为治疗自免疾病的变革力量。 临床前数据显示，Capstan体内tLNP抗CD19 CAR-T候选疗法CPTX2309，在非人类灵长类动物（猴）中深度清除了血液和淋巴组织中的B细胞，且治疗后重新出现的B细胞主要为正常初始B细胞。 半个月后，艾伯维宣布21亿美元收购Capstan。按照艾伯维的说法，收购的核心目的是开发有可能重置免疫系统的治疗方法，改变对自免疾病患者的护理。 当然，在这一更具潜力的技术路线中，进度领先的不只是Capstan。云顶新耀的研发进度，接近前者。其技术与Capstan相似，同样是基于自主研发的tLNP系统，将编码CAR-T序列的mRNA递送至T细胞以完成细胞改造，并且，其开发的体内CAR-T项目也已取得多项临床前验证成果。 一方面，公司已经建立了一种稳定的偶联方法，确保偶联效率的一致性和高效性；并筛选出可有效引导CAR在T细胞中特异且高效表达的靶向分子。 偶联技术同样是体内CAR-T的关键壁垒之一。核心在于，要完成精准递送，确保mRNA只在T细胞内部才会被翻译成CAR，需要在LNP表面接上T细胞的靶向抗体；同时偶联技术还要确保各批次生产出来的LNP所携带的抗体数量要一致，这样才能保证质量。除此之外，由于LNP相当脆弱，在技术工艺放大过程中也有诸多挑战。 在人源化小鼠肿瘤模型中，该疗法已实现有效的肿瘤细胞清除；在非人灵长类动物（猴）模型中，同样验证了其T细胞的高效转染、CAR的表达以及B细胞的清除效果，能够用于开发肿瘤及自免疾病治疗。 按照云顶新耀的规划，下半年今年会有体内CAR-T候选分子推进临床。可以说，这一进度与Capstan不相上下。这意味着，其潜在价值也可能追上甚至超越Capstan。 首先，体内CAR-T公司的核心价值，在于技术平台。经过过去几年的持续投入，云顶新耀已经搭建起了一个具有国际先进水平的AI+mRNA技术平台，从抗原设计到递送系统构建再到工业化生产，具备全产业链的开发和制造能力。放眼全球，这都是屈指可数的存在。 云顶新耀研发的PTX-COVID19-B疫苗在与辉瑞/BioNTech的Comirnaty疫苗头对头的全球II期临床研究中，在免疫原性方面，接种两剂PTX-COVID19-B疫苗的374例受试者中，2周后产生的中和抗体滴度GMT与Comirnaty相比达到统计学非劣效；此外PTX-COVID19-B总体耐受性良好，安全性和耐受性与Comirnaty相似。 其次，正如前文所说，云顶新耀的体内CAR-T项目进度处于全球第一梯队。考虑到现在热度加速升温的趋势，未来单体内CAR-T的价值可能就超过20亿美元。 今年3月份，阿斯利康收购EsoBiotec，定价为10亿美元左右；3个月后，艾伯维愿意支付的价格，已经达到21亿美元。这意味着，随着临床的不断验证，体内CAR-T资产的价值还将水涨船高。 这一点，已经在PD-(L)1/VEGF双抗领域率先上演。以康方生物为始，PD-(L)1/VEGF双抗的交易越来越贵，2022年底，康方生物与Summit就AK112达成交易，首付款5亿美元、总额超50亿美元。 今年5月，辉瑞豪掷12.5亿美元首付款，以及最高48亿美元里程碑款，将三生制药PD-1/VEGF双抗SSGJ-707收入囊中；6月，BMS与BioNTech超百亿美元的PD-L1/VEGF双抗交易再次刷新纪录。 除了体内CAR-T，个性化肿瘤治疗性疫苗EVM16于3月初完成首例患者给药，预计年内将有数据读出；通用型的现货肿瘤治疗性疫苗EVM14已获FDA临床批件，成为云顶新耀首款自研进入全球临床阶段的mRNA肿瘤治疗性疫苗，计划三季度向在国内递交临床试验申请。 这种"一个平台、多技术路线推进、多病种覆盖"的策略，将使其平台价值呈几何级增长。同时，每一个mRNA管线也都具有对外BD的潜力。 因为无论是自体生成CAR-T还是mRNA肿瘤疫苗，都是目前全球各大药企最关注的领域。云顶新耀表示，公司已与全球TOP 20药企广泛建立接洽，正和多家MNC进行深入沟通，希望能够达成可以反映该平台价值的BD。同时，其也表示，公司始终追求正确的BD，BD策略是聚焦通过国际伙伴资源推动创新药全球布局，创造更大价值。 基于此，市场已经开始了对云顶新耀的价值重估。中金公司最新研报称，由于云顶新耀开始与海外药企洽谈mRNA技术平台的出海，将其目标价上调至80.0港元。而在此之后，又发生在艾伯维21亿美元收购Capstan事件，增加了体内CAR-T的估值锚点，意味着云顶新耀将拥有更大的增长空间。 细胞治疗领域正经历一场深刻的技术变革，而在这场全球性的体内CAR-T研发竞赛中，云顶新耀凭借其自主搭建的AI+mRNA技术平台，再次引领中国药企站上全球研发前沿。 其价值不仅在于与海外药企几乎同步的研发进度，更在于平台孕育的无限可能——从肿瘤疫苗到体内CAR-T，从癌症到自免疾病治疗，不断探索更多医学突破。 当真正掌握底层技术平台，以云顶新耀为代表的中国药企，持续向全球创新药的中心舞台挺进，站上了价值重估的历史性拐点。
